Barsagin Nöromusküler Hastaliklari 1

HIRSCHSPRUNG HASTALIGI VE BARSAGIN NÖROMUSKÜLER HASTALIKLARI:
TARIHÇE :
HAROLD HIRSCHSPRUNG (1886) :
Berlindeki pediatri kongresinde klinik ve anatomik özellikleri ile, hastaligin ilk tanimini yapti. Harold Hirsprung Kopenhag’li bir pediatrist , hastaligin tipik klinik özelliklerini tasiyan, 8 ve 11 aylik iken enterokolit nedeniyle ölen iki olguyu bildirdi.
FREDERICK RUSYCH (1691)
Hollandali bir anatomist. Intestinal obstruksiyondan ölen 5 yasinda bir kiz hastayi tarif etti. ( Aslinda hastaligin ilk tarifi bu olgudur ).
HIRSCHSPRUNG (1904) ; 10 olgulu bir seri yayinladi. Ayrica hastaliga kolonun kongenital dilatasyonu adini verdi.
Hirschsprung hastaliginin patogenezi ile ilgili olarak geçmiste ileri sürülen 3 teori söz konusudur:
1 – Malfonksiyon teorisi: Primer kongenital defektin hipertrofiye olmus kolon oldugunu kabul etti.
2 – Obstruktif teori; Dilate kolonun mekanik blokajini öne sürer.
3 – Spastik teori: Distal kolonun spastik olarak kasilarak, fonksiyonel obstruksiyona yol açtigini kabul eder.(Fenwick – 1900).
TITTEL (1901): Esas hastalikli bölgenin distal kolon oldugunu ve gangliyon hücrelerinin eksikligini gösterdi.
EHRENPREIS (1946): Kolonun distalindeki obstruksiyona sekonder olarak gelistigini bildirdi.
WHITEHOUSE VE KERNOHAN (1948), ZUELLER VE WILSON (1948) : Myenterik pleksustaki gangliyon hücrelerinin yoklugunu belgelediler. (Auerbach gangliyonu).

EMBRIYOLOJI VE ETYOLOJI :
Normal embriyolojik gelisimde nöroenterik hücreler, nöral krestten sindirim sisteminin üst ucuna göç ederler. Daha sonra distal yönde ilerlemeye baslarlar:
5. haftada  Özofagusa
7. haftada  Orta barsaga
12. haftada Distal kolona ulasirlar.
Migrasyon ilk olarak Auerbach (myenterik) pleksusa olur. Hücreler daha sonra submukozal pleksusa geçerler. (Distan  içe dogru)

Nöral krest hücrelerinin bu göçleri esnasinda çesitli nöral glikoproteinler veya lifler tarafindan yönlendirildigi gösterilimistir. Bu glikoproteinler olan ;
1– Fibronektin
2– Hyaluronik asit Laminin, laminer protein) nöral hücre göçü için yol olusturmaktadirlar.
Bu destek lifleri GIS ‘de yukaridan asagiya dogru ilerlemekte ve daha sonra barsakta bazal membrandan musküler tabakaya (içten disa) dogru yol almaktadir.
Fibronektin
Laminin
Bugün gangliyon hücrelerinin vagal nöral krest hücreleri oldugu gösterilmistir.
Hirschsprung hastaliginin gelisimindeki embriyolojik defektin (gangliyon hücre yoklugunun) olasi teorileri;
1– Migrasyonun olmamasi.
2– Göç edilen ortamin uygunsuz olusu (Hostile Environment)
3– Immünolojik teoriler

Gangliyon hücreleri göçünün kronolojik olmasi, distal segmentte gangliyon hücresinin hiç olmamasi ve distale gangliyon hücresinin deneysel implantasyonunun olumsuz sonuç vermesi nedeniyle Hirschsprung hastaliginin, normal nöral krest hücresi göçünün blokaji sonucunda oldugunu düsünmek uygundur.
Yapilan bazi çalismalarda aslinda nöral krest hücresi göçünün oldugu , fakat göç edilen ortamin uygunsuzlugunun nöral hücreleri yok ettigi yönünde bulgular elde edilmistir.
Fibronektin Laminin sinir göçünü ve nöral hücre büyümesini kolaylastiran vital glikoproteinlerden ikisidir.
Agangliyonik barsak duvarinda fibronektin ve lamininin anormal dagilimi söz konusudur.
Hirschsprung hastaligi olan çocuklarda extrasellüler kisimda (agangliyonik barsak segmentinin) fazla miktarda laminin birikiminin gangliyon hücresinin göçünü engelledigi öngörülmektedir.
Hostile Environment teorisinde ; gangliyon hücrelerinin, agangliyonik barsak segmenti düz kas hücreleri ile kültüre edilmesi durumunda ; gangliyon hücresinin düz kas hücresine adhere olmasinda anlamli derecede azalma tespit edilmistir. Hücrenin hücreye adezyonu defektif olabilir.
NCAM : Nöral hücre adezyon molekülü (Neural cell adhesion molecule); Puri ve arkadaslarinin yaptigi çalismada, agangliyonik segmentteki NCAM pozitif sinir liflerinin, kontrollere oranla anlamli derecede azaldigi saptanmistir.
NCAM: Embriyogenez sirasinda nörosit migrasyonu ve nörositlerin spesifik bölgelere göçü (yerlesimi) açisindan önemlidir.
Agangliyonik segmentteki NCAM aktivitesindeki azalma, ganliyon hücresinin migrasyon bozuklugunu açiklayabilir.
Fakat; asil karisiklik : agangliyonik bölgedeki submukozal (meisner) pleksusunda NCAM reaktivitesinin güçlü olmasi, fakat myenterik(Auerbach) pleksusunda reaksiyon olmamasidir.
Myenterik pleksustaki NCAM inaktivitesinin, spastik distal kolona yeterli oldugu düsünülür.

Immünolojik mekanizma:
Donahoe tarafindan ileri sürülmüstür. Hirschsprung hastalarinda mukoza ve submukozada class II HLA antijenlerinin ekspresyonunda artis söz konusudur.

HIRSCHSPRUNG TEORILERI(ÖZET)
1– Failure of migration
Laminin ()
Fibronektin
2– Hostile Environment (P.Puri)
NCAM aktivitesi ()
3– Immunolojik mekanizma:
Class II HLA antijen ekspresyonu ()
(P.Donald)

Deneysel modeller:
Genetik manuplasyon ile rat ve farede agangliyonozis modelleri gelistirilmistir. Bunu ilk defa 1966’da Lane gerçeklestirmistir.
Insanlardaki hastaligin aksine, hipertrofik kolinerjik sinir lifleri bu hayvanlarda gözlenmemistir.
Ayrica bu deneklerde hafif bir IgA immün yetmezligi de söz konusudur.
Baska bir agangliyonozis modeli de civciv embriyosunda gelistirilmistir. Bu modelde embriyonik dönemde distal barsagin kesilmesi, distalde agangliyonozis ile sonuçlanir. Muhtemelen nöral krest hücrelerinin göç yolu kesildigi için distale geçemezler.

GENETIK DELESYONLAR:
%3.6 – 7.8 olguda Hirschsprung hastaligi birden fazla aile üyesinde görülebilir. Bu oran bazi ailelerde %50 ‘ye yaklasabilir. (10 q delesyonu)
Passarge’ye göre:
Indeks hasta kiz ise kardeslerinde Hirschsprung görülme olasiligi, genel populasyondan 360 misli fazladir.
Indeks hasta erkek ise kardeslerinde hirschsprung hastaligi görülme olasiligi, genel populasyondan 130 misli fazladir.
Agangliyonik segment ne kadar uzun ise , familyal insidans o kadar yüksektir.
Çogu arastirici hirschsprung hastaliginda, degisken penetransli seks – modifiye (X’e bagli) kalitimi kabul ederler.

X’E BAGLI DEGISKEN PENETRANSLI KALITIM
Hirschsprung hastaliginda ilk defa 1992 yilinda Martucciello, spesifik genetik bir defekt tespit etti.
10. kromozomun uzun kolunda delesyon saptandi.(Total kolonik hirschsprung’lu bir çocukta). Daha ileri çalismalar ile mutasyonun lokalizasyonu 10 q 11.2 ve 10 q 21.2 arasinda olarak belirlendi.
Luo ve arkadaslari 250 kb bölgede hirschsprung geni aradilar. 10. kromozom uzun kolundaki mutasyonun lokalizasyonu ret proto-onkogeni ile örtüsmektedir.
RET, tirozin kinaz aktivitesi olan bir transmembran reseptörüdür. Bu reseptörün ekstrasellüler bölgesinde Cadherine bagli sekans bulunur. Normal hücrenin büyümesi ve farklilasmasinda önemli rol oynar.
RET protoonkogeni, özellikle enterik sinir sisteminin gelisiminde önemli rol oynar.
RET’te genetik hata ayrica MEN TIP II A VE II B’de bulunur. (10 q  RET protoonkogeni).
Bu durum, hirschsprung hastalarinin bazilarinda neden MEN TIP II A oldugunu açiklar.
Son olarak RET protoonkogenlerinde………………nokta mutasyonlari gösterilmistir. RET protoonkogeninde 20 exon bulunur. (Exon = genlerin kodlanabilen; RNA ve sonunda da RET ürünü üreten kismi ).
Mutasyonlar : 2,3,5,6,11,13,15,17 hem sporadik hem de familyal hirschsprung olgularinda söz konusudur.
Hirschsprung hastaligindaki mutasyonlar inkomplet penetrasyon gösterirler. Bu yüzden bazi aile üyelerinde mutasyon oldugu halde semptom yoktur.
RET protoonkogeninde mutasyon olan hastalarda neden sadece hirschsprung hastaligi oldugu; fakat MEN II A veya diger nörokristopatilerin olmadigi bilinmemektedir.
Nöral krest hücre tiplerinin mutasyona ugramis RET protoonkogenine olan duyarliligi farklidir. Sonuçta tiroidin C hücreleri ve adrenal hücreler RET protoonkogenindeki mutasyondan etkilenmemektedir. Fakat kalin barsaga göç eden nöral krest hücreleri bu mutasyondan etkilenmektedirler.
Son yillarda yeni bir mutasyon daha saptanmistir. 13 q 22’deki Exon 4’de bulunan Endotelin – B reseptör geninde (EDNRB) bir hata saptanmistir.
Endotelinler güçlü vazopresör maddelerdir. Endotel hücrelerinde eksprese olan EDNRB, Nitrik oksit sentetazin endoteline bagli aktivasyonu kolaylastirir. Bu vazokonstruksiyona karsi etki gösterir.
Agangliyonik barsakta nitrik oksid sentaz yoktur. Bunun nedeni EDNRB kodunu tasiyan gendeki bir defekt olabilir. (13 q 22 , Exon 4 , EDNRB geni ).
Dolayisiyla hirschsprung’da bu gende de bir defekt söz konusudur.
Bu mutasyon varliginda homozigotlarda %74 , heterozigotlarda %21 hirschsprung riski vardir.
13 q  EDNRB (Nitrik oksit sentaz aktivasyonu).

PATOLOJI :
Neonatal dönemde barsak normal görünebilir. Çocuk büyüdükçe proksimal gangliyonik barsak hipertrofiye ugrar. Normalden kalin ve uzun olur. Tenyalar kaybolur. Longitudinal kas tabakasinin barsagi tamamen çevreledigi görülür. Gangliyonik ve agangliyonik segmentler arasindaki geçis bölgesi huni biçimindedir. Distal barsak normal görünümdedir.
Distal barsakta gangliyon hücrelerinin olmamasi hastaligin tani koydurucu özelligidir.

Gangliyon hücreleri ;
1– Meissner pleksusunda ( Submukozal) (HENLE)
2– Auerbach pleksusunda ( intermusküler) görülmezler.
Sinir liflerinde asiri bir artis ve bunun submukozaya kadar ulasmasi, gangliyon hücrelerinin olmamasina eslik eder. Bu hipertrofik sinir lifleri rutin hematoksilen – eozin boyama ile görülebilirler. Fakat asetilkolin esteraz boyasi ile daha kolay görülürler.
Olgularin %80’inde tipik olarak agangliyonosis rektosigmoid bölgeye kadar çikar. Agangliyonozis, proksimal gangliyonik segmente ulasincaya kadar kesintisiz devam eder. Geçis bölgesinin uzunlugu ise çok degiskendir. Her ne kadar gangliyon hücresi geçis bölgesinde bulunabilse de kolonik motilite hala anormaldir. Geçis bölgesinde hipertrofik sinir lifleri de bulunur.
Puri’ye göre geçis bölgesinde hipertrofik sinir liflerinin bulunmasi ve intestinal nöronal displazi bulgularinin olmasi, definitif endorektal ileal Pull – Through ameliyatlari sonrasinda görülen intestinal disfonksiyonun nedenidir.
Agangliyonik segmenti göstermek için bir çok nöronal ve peptid belirleyiciler tanimlanmistir.

Agangliyonik segmentte azalanlar :
1– Vazoaktif intestinal peptid.
2– Substance – p
3– Gastrin releasing peptid
4– Met – Enkefalin
Agangliyonik segmentte degismeyen :
G – Alanin (Calcitonin genine bagimli peptid / CGRP).
Agangliyonik segmentte artan :
Nöropeptid
Y Agangliyonik barsakta total nöroendokrin hücre sayisi belirgin derecede artmis görülmektedir. Bu durum nöroendokrin hücrelerin, her ne kadar nöral krest kökenli olsalarda , intestinal gangliyon hücrelerinden farkli bir kökeni oldugunu gösterir.

Hirschsprung hastaliginda nöronal belirleyici boyalarin kullanimi :
- Nöron spesifik enolaz(NSE)
- Nörofilament
- Agangliyonik segmentte
- S – 100 protein düzeyleri azalmistir.
Agangliyonozisin en iyi belirleyicilerinden birisi Schwann hücrelerine ve D7’ye karsi monoklonal antikorlarin agangliyonik segmentte olmamasidir.

PATOFIZYOLOJI :
Barsaklarin 3 tane nöronal pleksusu vardir.
1 – Mukozal pleksus (Henle).
2 – Submukozal pleksus (Meissner pleksusu).
3 – Intermusküler myenterik pleksus(Auerbach pleksusu).

Oldukça gelismis nöronal bir ag sayesinde barsakalarin tüm fonksiyonlarini :
1– Absorbsiyon.
2– Sekresyon.
3– Kan akimi.
4– Motilite yürütürler. Fakat bu esnada merkezi sinir sisteminin çok az kontrolünde kalirlar.
Aslinda barsaktaki nöron sayisi, medulla spinalisteki nöron sayisi ile aynidir. Normal intestinal motilite primer olarak bu intrensek nöronlar ile kontrol edilirler. Ekstrensek kontrol kaybolsa bile , barsagin hala fonksiyonunu devam ettirecek intrensek innervasyonu vardir. Gangliyonlardaki nöronlar kontraksiyon ve relaksasyonlari devam ettirirler.

Barsagin ekstrensek kontrolü :
1– Pregangliyonik kolinerjik lifler.
2– Postgangliyonik adrenerjik lifler ile olmaktadir.
Kolinerjik lifler,nörotransmitter olarak asetilkolini kullanarak kontraksiyona yol açarlar.
Adrenerjik lifler esasen inhibitörtür. Fakat bazi eksitatör yollari da içerirler. Nörotransmitter olarak norepinefrini kullanirlar.
Barsakta ayrica bir de intrensek sinir sistemi mevcuttur. Buna ;
Non-kolinerjik
Non–adrenerjik sinir sistemi adi verilir. Bu sistemin nörotransmitteri esasen inhibitör etkilidir.
Nonkolinerjik – nonadrenerjik sinir sisteminin nörotransmitteri nitrik oksittir(NO). 1990’da Bult tarafindan bulunmustur. Inhibitör etkilidir.
Normalde barsaklarda kontraktilite ve relaksasyon bir denge halindedir.
Distal rektumda normalde bir motilite refleksi vardir. Distal rektumda hafif bir distansiyon bile olsa, hemen proksimalinde bir kontraksiyon ve hemen distalinde bir relaksasyon meydana gelir. Bu tip bir motilite refleksi barsagin kendisine intrensektir. Motilite refleksinin yoklugu intramural gangliyon hücrelerinin yoklugunu ya da anomalisini gösterir.
Gangliyon hücrelerinin yoklugunda , ekstrensek sinir sistemi barsakta belirgin derecede artmis bir innervasyon gösterir.
Agangliyonik barsakta adrenerjik ve kolinerjik sistemlerin innervasyonu 2 – 3 misli artis gösterir. Adrenerjik eksitatuar sistem, agangliyonik segmentteki inhibitör fonksiyonun üstüne çikar. Böylece düz kas tonusu artar.
Kolinerjik innervasyonda agangliyonik barsakta belirgin derecede artar ve kolinerjik innervasyon esasen eksitatördür.
Kontrakte agangliyonik segmentin bir nedeni de gangliyon hücresi fonksiyonunun kaybidir.
Hirschsprung hastaliginda gangliyon hücrelerinin kaybi sonucunda, intrensek enterik inhibitör sinirlerde (Esasen düz kasin inhibitörüdür) kaybolurlar. Bu intrensek enterik inhibitör sinir sisteminin mediatörü NO’dir. Son olarak nitrik oksid (NO) üretiminde gerekli bir enzim olan Nitrik oksit sentetaz enziminin agangliyonik barsakta myenterik pleksusta eksik oldugu gösterilmistir.
Sonuçta; nitrik oksid etkisiyle olusan barsagin major inhibitör sisteminin kaybi, ayrica adrenerjik ve eksitatör kolinerjik sinir liflerinin artisi sonucunda düz kas kontraktilitesinde artis ortaya çikar.
Hirschsprung hastaliginda ilginç olan nitrik oksidin sadece myenterik(Auerbach) pleksusta olmamasidir. Fakat buna karsin NO submukozal pleksusta (Meisner) güçlü bir reaktivite gösterir.

INSIDANS :
Hirschsprung hastaliginin insidansi 1/440 – 7000 canli dogum arasindadir. Erkeklerde 4 misli daha siktir. Bu oran klasik hirschsprung (Rektosigmoid) için geçerlidir. Uzun segment hastalikta oran 1/1 dir. Hatta bazen kizlarda daha sik görülür. Irk ayrimi gözetmez. Familial olgularda ise hirschsprung hastaliginin insidansi artarak %6 olur. (%2-18 arasinda).

Kisa segment hirschsprung hastasinin :
1 – Kiz kardeslerinin riski %1
2 – Erkek kardesinin riski %4

Uzun segment hirschsprung hastasinin :
1– Erkek kardesinin riski %24
2– Hasta kadin ise erkek çocukalarinin riski % 29

EK ANOMALILER :
Hirschsprung hastaligi genellikle fullterm saglikli yenidoganlarda görülenizole bir hastaliktir. Fakat yinede bazi anomaliler eslik edebilirler.
Hirschsprung hastalikli olgularin % 4.5 – 16 sinda Down sevdromu görülür. ( Puri: Down send;%13 )
Bu hastalarin prognozu kötüdür. Kontinans orani daha düsüktür. Ayrica bir kismina definitif pullthroug yapilabilir. Bu olgularda gündüz kontinans saglansa bile , gece inkontinans söz konusudur. Ayrica; bu çocuklarda kombine bir T ve B lenfosit disfonksiyonu vardir. Buna bagli olarakta enterokolit insidansi çok daha yüksektir.
Hirschsprung hastaliginda ince ve kalin barsagin atrezileri de görülebilir. Kolonik atrezinin hirschsprung hastaligina eslik etmesinde vasküler aksidan rol oynayabilir. Hirschsprung tanisi genellikle kolonik devamlilik saglandiktan sonra semptomlarin ortaya çikmasiyla konur. Ince barsak atrezilerinin insidansi biraz daha siktir. Hirschsprung hastalarinda ince barsak atrezisi görülmeisinin insidansi %0.25 – 0.8 arasidir.
Hirschsprung hastaliginda anorektal atrezi eslik edebilir ve insidansi %3.4 ve %2,8 olarak bildirilmistir.
Hirschsprung hastaligina eslik edebilen durumlar :
1– Down sendromu (%4,5 – 16)
2– Anorektal atrezi (%2,8 – 3,4)
3– Incebarsak atrezisi (%0,25 – 0,8)
4– Kolonik atrezi.
5– Trizomi 18
6– Ondine’s Curse.
7– Çesitli nörokristopatik bozukluklar.