Ambiguous genitalia 1

AMBİGUOUS GENİTALİA

Kadın ve erkek fenotipi için bazı kesin moleküler ve morfolojik olaylar kaskadı gerekir. Embriyonun kromozom yapısı uygun olmalıdır.
46 XY Erkek
46 XX Kadın
İlk olarak Allantoisde ortaya çıkan germ hücreleri sonbarsağa göç edip, sonunda retroperitona yerleşirler. Burada ürogenital kabartıda (Ridge) kondense olarakl testis yada over halini alırlar. Daha sonra hormon sentezine başlarlar. Uzak organlarda bulunan reseptörler salınan hormonlara ve proteinlere hücre içi sinyaller yoluyla yanıt verirler. Sonuçta erkek veya kadın fenotipi için gerekli morfolojik ve biyokimyasal değişiklikler ortaya çıkar.
1959 yılında 45 XO Turner fenotipi tanındığında, testis oluşumu için Y kromozomunun varlığının önemi anlaşıldı. Yapılan sitogenetik çalışmalar Y kromozomunun kısa kolunun (p) üzerinde bir erkek farklılaşma bölgesini gösterdiler. Daha sonraları testis farklılaşması için Y kromozomu kısa kolu pseudootozomal bölgesinde kritik bir bölge tespit edildi. (Page).
Son olarak SRY olarak adlandırılan ve DNA bağlayan proteini kodlayan tek bir kopya gen bulundu. (Sibclair)
SRY = Sex Determining Region of the Y Chromosome.
SRY geninin kodladığı bu proteinin ekspresyonu tüm memelilerde oldukça spesifiktir. Bu protein HMG(Hight Mobility Group) sınıfı nükleer proteinler ile homologdur.
Y kromozomundan başka, otozomal ve X faktörlerde seks farklılaşmasına yardımcı olurlar. Örneğin :
1 – Kampomelik Displazili olgularda 17. kromozomun uzun kolunda (17q) bulunan SRA 1 Lokusunda mutasyon sonucunda otozomal seks dönüşümü (reversal) ortaya çıkar.
2 – Yine 17q da bulunan SOX 9 genide SRY ile ilgili, sex farklılaşmasında rol alan otozomal bir gendir.
3 – 46 XY genotipli cinsiyet karmaşalı ( Sex reversal) kızlar analiz edildiğinde Y kromozomunun kısa kolunda DDS gen lokusu (DDS = Deosage Sensitive Sex) bulunmuştur. Kadın yönünde farklılaşma için DDS geninin duplikasyonu gereklidir.
4 – 9.kromozom kısa kolu (9p) distal ucunda defekt
5 – 10. kromozom uzun kolu (10q) distal ucunda defekt gibi otozomal genetik defektler de cinsiyet karmaşası ile ilgilidirler.
SRY geni bir orkestra şefi gibi çalışır. X kromozom ve bazı otozomları (9p ,10q , 17q) yönetir.
SRY geni (YP) Y kromozomu kısa kolunda etkilediği genler :
Otozomal Sex Reversal ; Doz Duyarlı Sex Reversal (DDS)
17Q SRA 1 geni
17q SOX 9 geni - X kromozom kısa kolunda DDS geni
9p defekti - Androjen reseptörü
10q defekti - Erkek pseudohermafroditi
19. kromozom (5 ? - red.)
Memeli embriyosunda erkek ve kadın primordial üreme kanalları kısa bir süre için birlikte bulunurlar.
Müller kanalından ;
Uterus
Fallop tüpleri
Vajinanın 1 / 3 üst kısmı gelişir.
(Testis yoksa otonomik bir şekilde farklılaşır).
Wolf kanalından ;
Epidim
Vas Deferens
Vesica Seminalis gelişir. (Bunun için testosteron gerkli).
Fetal testis 2 hormon üretir.
Fetal sertoli hücrelerinden MIS (Mülleriyan inhibitör)
Fetal leydig hücrelerinden testosteron
Yine dişi fenotipte, primordiyal dış genital yapılar otonomik bir şekilde ;
Klitoris
Labia minora
Labia majora olarak farklılaşır.
Erkek fenotipte ise fetal leydig hücrelerinin salgıladığı fetal testosteron 5 ? - redüktaz enzimi etkisiyle Dihidrotestosterona indirgenir. Bu hormonun etkisiylede primordiyal dış genital erkekte fallusa ve skrotuma farklılaşır.
Fallus uzayarak penis olur.
Ürogenital kıvrımlar birleşerek penil üretrayı oluşturur.
Labioskrotal şişlikler ortahatta birleşerek skrotumu oluşturur.
Overlerin yokluğunda bile dişi fenotipi otonomik olarak gelişir. Östrojenin seksüel farklılaşmadaki rolü tam olarak aydınlatılamamıştır.
Erkek tipi farklılaşma yolunun supresyonu için X kromozomu kısa kolundaki lokusun duplikasyonu gereklidir (DDS). XpDDS.
Androjenler ve reseptörleri :
İnsan testisindeki leydig hücrelerinin primer androjenik steroid olan testosteron 4 enzimatik çevrilme ile kolesteroldan metabolize olur.
Kolesterol ?(P450 scc)(20,22 Dezmolaz) ? Pregnanolon
Pregnanolon ? (P450 c17)(17 – Hidroksilaz)817,20 – Dezmolaz)? Dehidroepiandrosteron(DHEA)
DHEA ? (3 - ? - hidroksisteroid dehidrogenaz)? Androstenedion
Androstenedion ? (17 – Ketosteroid redüktaz)? Testosteron.
Testesteron sentezindeki bu klonlanmış genlerdeki mutasyonlar 46 XY karyotipinde maskülen karakterlerin olmaması ile kendini gösteren ters cinsiyete yol açar. (Sex Reversal = Ters cinsiyet).
Hedef organlar testosterona ve onun redükte ürünü olan dihidrotestosterona, androjen reseptörleri aracılığı ile yanıt verirler.
Androjen reseptörleri, DNA ya bağlayan proteinlerin steroid reseptörü süpergenler ailesindendir. Bu androjen reseptörü olan ve DNA ya bağlanan proteini kodlayan genin yerleşimi X kromozomundadır. Bu genin delesyonu yada nokta mutasyonu sonucunda erkek pseudohermafroditliği (Tip 1) adı verilen androjen insensivitesi ortaya çıkar.
Tip 1 erkek pseudohermafroditliği hastalığın en şiddetli tipidir. 1950 li yıllarda testiküler feminizasyon olarak adlandırılmıştır.
Androjen reseptörü olan ve DNA ya bağlanan proteinin yapısı 3 kısımdan oluşur.

C TERMİNALİ --------------- SANTRAL KISIM--------------------------N TERMİNALİ
Steroid ligandı bağlar. Çinkoparmakları(DNA ya bağlanır) Diğer genlerin ekspresyonunu regüle eder
Testosteronun, dihidrotestosterona redüksiyonunu katalize eden 5 ? - redüktaz enzimidir. Bu enzim geninin 19. kromozom üzerinde bulunduğu gösterilmiştir. Bu genin anomalisi sonucu tip 2 erkek pseudohermafroditizm ortaya çıkar. (Bifid Skrotum ; Penoskrotal hipospadias).

STEROİD BİYOSENTEZİNDEKİ ESKİ VE YENİ ENZİM NOMENKLATÜRÜ
ESKİ YENİ
TESTİS PROTEİN GENİ
20,22 – Desmolaz P450 CYP11A
17 – Hidroksilaz P450c17 CYP17
17,20 – Desmolaz P450c17 CYP17
3 - ? - Hidroksisteroid Dehidrogenaz Aynı Aynı
17 – Ketosteroid Redüktaz Aynı Aynı

ADRENAL
21 – Hidroksilaz P450c21 CYP21
11 – Hidroksilaz P450c11 CYP11B1
18 – Hidroksilaz P450c11 CYP11B2
Tablo
MİS (Müllerian İnhibitör Made)
Gonadektomi yapılmış dişi tavşan embriyosuna testis dokusu implante edilmesiyle Wolfian yapıların regrese olduğu dikkati çekmiştir. Böylece fetal testisin MIS sentezlediği gösterilmiştir. Bu regresyon morfolojik olarak programlanmış hücre ölümü yoluyla olmaktadır.
Embriyolojik gelişimin bu dönemde MIS üretimi invivo olarak SRY geni tarafından regüle edilmektedir
MİS in biyoaktif olan Cterminal bölgesi transforming Growth factor - ? (TGF - ?) ailesinden bir grup protein ile homologdur.
MIS = TGF - ? = YpSRY geni.
TGF - ? Familyasındaki proteinler:
TGF - ?
MIS
Aktivin
İnhibin
Kemik morfogenez faktörü
Drosphila Decapentaplagia
Xenopus V91
MIS ligandı, en az 2 serintreonin kinaz transmebran ünitesinden oluşan, heterolog bir reseptöre bağlanır. Burada tip II reseptör, tip I reseptörü fosforiller veya aktive eder. Sonuçta mülleryan yapıların regresyonunu sağlayan sinyaller ve moleküler olaylar açığa çıkar.
FKBP 12 : MIS Reseptör Blokeri
İmmunsüpresan makrolidler olan FK506 ve Rapamisine bağlanabilen ve yeni bulunan bir proteindir. Aynı zamanda MIS in tip I reseptörünede bağlanır. Bu maddenin antiprolatif bir ajan olarak over kanseri tedavisinde kullanılması planlanmaktadır.
Ayrıca FK506 nın inaktif analogları MIS in etkisini potensiyalize ederler. Bu yüzden over kanseri tedavisinde MİS ile beraber kullanılabilirler.
MİS genindeki anormalllikler sonucunda müller yapıları retansiyonu sendromu ortaya çıkabilir. Burada genellikle inmemiş testisi bulunan sağlıklı normal erkeklerde müller kanalı yapılarının persistansı söz konusudur.