Ambiguous genitalia 2

İNTERSEKS ANOMALİLERİNİN PATOFİZYOLOJİSİ

Hastaları başlıca 3 major kategoriye ayırmak mümkün olmaktadır ;
1 – Aşırı androjenik steroid üretimine bağlı olarak maskülen özellikler kazanan genetik olarak dişi (46 XX) hastalar. (Dişi pseudohermafrodizm)
Konjenital adrenal hiperplazi
2 – Genetik olarak erkek (46 XY) hastalarda androjen üretim eksikliği yada eksik etki göstermesi:
(Erkek pseudohermafrodizmi)
Testosteron eksikliği
Androjen reseptör eksikliği
5 Redüktaz enzim eksikliği.
3– Gonadın gelişmemesine inkomplet yada as,imetrik gelişmesine neden olan kromozomal hatalar;
Saf gonadal disgenezi
Mikst gonadal disgenezi
Gerçek hermafroditizm 1. GRUP
Aşırı androjenize dişi (46 XX) (Dişi pseudohermafrodizm)
Genetik dişilerde fetal gelişim süresince aşırı endojen androjen üretimine bağlı olarak konjenital adrenal hiperplazi (Adrenogenital sendrom ) ortaya çıkar.
Normal overli 46 XX dişilerde söz konusu olan adrenogenital sendromundaki defekt adrenal bezdedir.
P450C21 –P450C11.
Olguların % 90 ında P450c21 enzimi (21 – Hidroksilaz) eksiktir. 6. kromozom (6p) P450c21 proteinin kodlayan CYP 21 geni 6. kromozomun kısa kolunda (6p), kompleman C4B geninin yakınındaki otozomal HLA Class III bölgesinde yerleşiktir.
Daha nadir olgularda P450c11 proteini eksikliği söz konusudur.811 – Hidrpksilaz = P450c11)
Adrenogenital sendromda overler, fallop tüpleri ve uterus normaldir. Vajina kısalmıştır. Eğer maskülenizasyon şiddetli ise vajen üretra ile eksternal sfinkter hizasında birleşir. Fakat maskülenizasyon hafif ise vajen üretraya daha distalde birleşir.
Eksternal genitalde klitoral büyüme dikkati çeker. Labialar, labioskrotal kıvrım hatta skrotum halini almıştır. Overler normal olduğu için , hastanın gonadları labioskrotal kıvrımlara inmemiştir.
Bu nedenle bilateral inmemiş testisli olgulara karyotip analizi yapılarak Y kromozomunun varlığı tespit edilmelidir.
Tüm bu bahsedilen enzim defektleri kortizol biyosentezinde defisite yol açmaktadır. Feedback eksikliğinden dolayı kortikotropin üretimi artmakta, bu da adrenal bezi uyararak hiperplaziye ve aşırı androjen üretimine yol açmaktadır. Aynı zamanda melanosit stimulan hormon üretimine bağlı olarak genital ve areolalarda kararma ortaya çıkmaktadır.
İnsanda adrenal bezler dişi iç genital organlar geliştikten sonra, 11. Gestasyonel haftada, ortaya çıktığı için en şiddetli olarak eksternal genital organlar etkilenir.
P450c21 bloke olduğunda 17 – Hidroksiprogesteron asetat birikir. Spot serum testi ile bu yükselme gösterilir. PCR kullanılarak in utero dönemde tanı konabilir.

2. GRUP
az androjenize erkek (46 XY) (Erkek pseudohermafroditizm)
yetersiz testosteron üretimi
androjen reseptör eksikliği
testosteronun dihidrotestosterona indirgenememesi (5 ? - redüktaz enzim eksikliği) 19. kromozom
sonucunda 46 XY genetik erkekte yetersiz maskülenizasyon oluşur. Tüm bu genel kategorilerin hepsi erkek pseudohermafroditizmi sendromu nedenidir.
Yetersiz testosteron üretimi :
P450 scc (20,22 Desmolaz)
P450c17 (17 Hidrpksilaz)
- Hidrpksi steroid dehidrogenaz
17 – Ketosteroid redüktaz enzim eksikliklerinden dolayı olabilir.
Bu hastalarda gonadotropin stimulasyonuna rağmen testosteron düzeyi yükselmez. MIS düzeyi normaldir.
Testisler inmemiş olabilir. Normal MIS nedeniyle müller yapıları (artıkları) görülmez. Testosteron eksikliği nedeniyle penis ufak ve hipospadiaktır.
Androjen insensitivitesi Xp DDS reseptör eksikliği nedeni ile olur. Hastaların çoğunda androjen reseptör geninde nokta mutasyonu vardır. (PCR).
Fenotipik değşiklikler hafif olabilir. Çok şiddetli yada tam fenotipik değişiklik durumunda hastaların fenotipi tamamen dişidir. Testosteronun kendisi normaldir. Serum testosteron düzeyi yüksek olabilir. MİS normal yada yüksek olabilir. Mülleryan yapılar regrese olmuştur.
Gonadlar simetriktir. İntraabdominal veya inmiş olabilirler.
Steroidogenetik enzimlerin hepsi sitokrom P450 (Hem pigment 450) oksidazlardır. Birçok substratı metabolize ederler. Moleküler klonlama ile, adrenal steroidogenezde sadece 4 P450 enziminin yer aldığı gösterilmiştir :
P450scc (20,22 – Desmolaz) kolesterol yan zincir klivajı enzimidir.
P450c11 : (11 – Hidroksilaz ve 18 – Hidroksilaz)
P450c17 (17? - Hidroksilaz ve 17,20 – Liyaz)
P450c21 : (21 – Hidroksilaz)
Hem glukokortikoid hemde mineralokortikoid yolda bulunur.
P450 enzimlerinin yanısıra 3 ? - Hidroksisteroid dehidrogenaz enzimi ;
Pregnanolon ? Progesteron
17 – Hidroksipreghnenolon ? 17 – Hidroksiprogesteron reaksiyonlarında rol alır.
Bu reaksiyonlar glukokortikoid ve mineralokortikoid sentezinde çok önemlidir. Bu aktivite ayrıca testiste DHEA nın androstenediona çevrilmesinde de önemlidir. Diğer bir non – P 450 enzimi ise 17 – Ketosteroid redüktazdır. Androstenedionu testosterona çevirir. Bu reaksiyon reversibl olduğu için 17 ? - Hidroksisteroid dehidrogenaz enzimide testosteronu androstenediona çevirir.
5 ? - Redüktaz eksikliği tip II erkek pseudohermafroditizm nedenidir. Bu eksiklik sonucunda testosteron, dihidrotestosterona çevrilemez. Bu enzimde non – P450 bir enzimdir ve NADPH bağımlıdır. Genital bölgede etkisi sonucunda :
Penil rafenin elongasyonu ve ventral kapanması meydana gelir. Bu üretral orifisin perineden penis ucuna taşınması demektir.
Labioskrotal kıvrımlar da posterior yönde kapanarak skrotumu oluşturur.
Bu otozomal resesif hastalıkta :
Şiddetli hipospadias
İnmemiş testis
Prepenil skrotum
Büyük prostatik ütrikul vardır.
5 ? - Redüktaz enzimi hem testosterona, hemde NADPH kofaktöre bağlanır. Enzimin iki bilinen izoformu vardır. Tip 2 izoformu 19. kromozomda lokalizedir ve özellikle dış genital organlarda eksprese olur.
Bu enzimin defekti erkek dış genitalin yeyeterince androjenize olamamasına yol açar. Sonuçta :
Şiddetli penoskrotal hipospadias
Bifid skrotum
İnmemiş testis (Bazen) ortaya çıkar.
Prostatik utrikül büyüktür. Testosteron düzeyi normal yada yüksektir. MIS normaldir. Dihidrotestosteron düzeyi düşüktür.

3. GRUP
Gonadal farklılaşmanın kromozomal anomalileri :
Saf gonadal disgenezis
Mikst gonadal disgenezis
Gerçek hermafrodit
Seks kromozomu anomalileri genellikle inkomplet veya asimetrik gonadal farklılaşma ile kendini gösterir.
Bu gruptaki hastalarda ; ya saf gonadal disgenezisde olduğu gibi bilateral streak gonad vardır, yada mikst gonadal disgenezisde veya gerçek hermafroditzmdeki gibi asimetrik gonad gelişimi söz konusudur.
Saf gonadal disgenezisli ve 46 XY karyotipli hastalarda Y kromozom defektiftir. (45 XO / Turner Sendromu).
Y Kromozomunda :
1 A1 Pseudootozomal bölgesinde delesyon veya SRY geninde nokta mutasyon söz konusudur.
Bu streak gonadlar bilateral olarak gelişemezler. Testosteron ve MİS sentez edemezler. Müller yapıları korunmuştur. Fenotip dişidir. Dorsal peadş ödem ve bazı Turner bulguları söz konusudur.
SRY anomalilerinden başka 46 XY , erkekten dişiye ters cinsiyete neden olan diğer otozomal veya X – bağlı genetik defektler :
SOX 9 Kromozom 17q da
DSS Kromozom XP21 de.
Mikst gonadal disgenezisde 45 X / 46 XY karyotipi vardır. (Mozaik Turner sendromu)
Kromozom anomalilerinin en sık görülenidir. Gonadlar asimetriktir. Bir tarafta ufak disgenetik testis, diğer tarafta streak gonad söz konusudur. Tüm hastalarda müller kanalı yapıları persistans gösterir. Ufak testis yeterli maskülinizasyonu ve klitoris hipertrofisini sağlayacak kadar testosteronu sağlar.
Vagina perineye migrasyon yapamaz ve ürogenital sinüs defektindeki gibi eksternal sfinkteri hemen geçince üretraya açılır.
Mikst gonadal disgenezisli hastaların % 40 ında 46 XY karyotipi olabilir. Bazılarında bilateral testis veya streak overler bulunabilir. Bu tip gonadlarda gonadoblastom veya seminom gelişmesi riski çok yüksektir.
Hatta neonatal dönemde bile bu maligniteler gelişebilir. Bu tümörler torsiyona yol açıp gonadın kaybına da neden olabilirler.
Gerçek hermafroditizm Bantu da sık görülür. Nedeni bilinmez. Bu hastaların en önemli özelliği asimetrik gonadlardır. Yani aynı anda hem testis hemde over nondisgenetik bir şekilde gelişebilir.
Ya ovotestis söz konusudur. Yada bir tarafta testis, diğer tarafta over bulunur.
Ovotestiste her zaman ;
Testis ? Santral
Over ? Polar yerleşimlidir.
Neoplastik transformasyon tipik değildir.(Çünkü disgenetik değil)
Spermatogenezis olmaz
Testis tarafından müller yapıları regrese olurken over tarafından müller yapıları bulunur.
Vagina, üretraya ürogenital sinüs olarak açılır.
46 XX karyotipli hastalarda SRY geni bulunamamıştır. Yani testis gelişimini neyin indüklediği belli değil.
Bu hastaların % 90 ında karyotip 46 XX dir.

DİAGNOSTİK İNCELEME
Birçok sendrom seksüel gelişimi etkilese de sadece 4 sendrom yenidoğanda cinsiyet kargaşasına yol açar.
Female pseudohermafroditizm (Konjenital adrenal hiperplazi)
Gerçek hermafroditizm
Erkek pseudohermafroditizmi (Testiküler feminizasyon)
Mikst gonadal disgenezis
Tanıda başlıca iki kriter önemlidir. ;
Gonadal simetri veya asimetrinin fizik muayene bulgusu
Seks kromatini varlığı
Barr Body ? X inaktivasyonu
Floresan ? Y varlığı.
Barry cisimciğinin boyanması ikinci X kromozomunun inaktivasyonunu gösterir. Yada Y kromozomunun uzun kolunun distal ucu (Yq) florosansla belirlenir.
Barry (+) ? 46 XX
Florasan (+) ? 46 XY
Günümüzde artık PCR ile Y kromozomu kısa kolundaki (YP) SRY geni belirlenebilmektedir.
Gonadal simetri ise fizik muayane ile her iki gonadın diğerine göre dış halkanın yukarısında yada aşağısında olduğunun belirlenmesi.

HIZLI TANISAL ALGORİTMA (% 80 – 90 Doğrulukta)
Kromatin (+) , Floresan Y (-) ? 46 XX , Gonadal simetri ? Dişi pseudohermafrodit
Kromatin (+) , Floresan Y (-) ? 46 XX, Gonadal asimetri ? Gerçek hermafrodit
Kromatin (-) , Floresan Y (+) ? 46 XY , Gonadal simetri ? Erkek pseudohermafrodit
Kromatin (-) , Floresan Y (+) ? 46 XY , Gonadal asimetri ? Mikst gonadal disgenezis 45 X / 46XY

BU HIZLI TANISAL YAKLAŞIMDAN SONRA (% 80 – 90 DOĞRU) :
Anamnez
Fizik muayene
USG
Kontrast X Ray
Sistoskopi
Labaratuar yöntemleri ile tanısal doğruluk % 100 e ulaşır.
Penisin boyutu ve lokalilzasyonu önemlidir.
Termde penis boyu 3,5 ? 0,4 cm
Termde penis çapı 1 cm
35. Gest. Haftada penis 3,0 ? 0,4 cm
30. Gest. Haftada penis 2,5 ? 0,4 cm.
penis boyu < 1,5 cm
penis çapı < 0,7 cm ise hastaya feminizan genitoplasti yapılması daha uygundur.

1 – DİŞİ PSEUDOHERMAFRODİT
Klitoris hipertrofik
Gonadlar simetrik ve intraabdominal
Vagina üretraya eksternal sfinkterin distalinde açılıyor.
Plasental HCG nin etkisiyle prostatları var ve büyük
Labioskrotal kıvrımlar skrotum gibidir.
Karyotip her zaman 46 XX dir.
MIS düzeyi 0
17 – Hidroksiprogesteron serum spot testi yüksek
Adrojen düzeyi yüksek
PCR ile P450c21 enzimi (21-hidroksilaz) geninde (CYP21 geni–6pde)nokta mutasyonu (%90 oguda)
Hiperpotasemi
Hiponatremi
EKG de ters T dalgası
Cinsiyet her zaman dişi olarak düzeltilmelidir.

2– ERKEK PSEUDOHERMAFRODİT :
A– Testosteron eksikliği
46 XY karyotipinde dış genital organların yetersiz androjenizasyonu söz konusudur.
Testosteron düşük
PCR ile
P450 scc (20,22 Desmolaz)
3 ? - Hidroksisteroid dehidrogenaz
P450 c17 (17 – Hidroksilaz)
17 – Ketosteroid redüktaz enzim genlerinden birinde defekt söz konusudur.
Testisler ufak ve bilateral dir, simetrik olarak inmemiştir.
Penis ufak ve şiddetli hipospadiaktır
Müller yapıları yoktur
Fenotip bazı olgularda tam dişidir.
(Testis MİF salgılar)
B– Androjen reseptör eksikliği
Testiküler feminizasyondaki gibi fenotip dişidir.
İnutero dönemde MİS düzeyleri yüksek olduğu için müller yapıları yoktur.
Testisler genellikle ingüinal bölgededir. Palpasyonla overden ayrılabilir.
Karyotip 46 XY dir.
Testosteron (?)
MİS (?)
İnkomplet reseptör eksikliğinde kısmi maskülinize hastalar söz konusudur. Testosteron eksikliğinde olduğu gibi penis ufak ve hipospadiaktır. Testisler ufak , inmemiş fakat simetriktir. Müller yapıları yoktur. Karyotip 46 XY dir. Testosteron ve MİS normaldir.
C – 5 Redüktaz eksikliği (19. kromozom)
Testosteronu dihidrotestosterona çeviren 5 redüktaz enzimi eksiktir.
Şiddetli penoskrotal hipospadias vardır.
Testisler normal ve simetriktir.
Skrotum prepenil ve bifiddir.
Karyotip 46 XY dir
Tetosteron yüksek
Dihidrotestosteron düşük
MİS yüksek.

3– KROMOZOMAL ANOMALİLER
A– Saf Gonadal Disgenezis (Y kromozomu defektif) ;
Fenotipik olarak dişidir.
Kryotip 46 XY dir (45 X0)
Müller yapıları vardır
Gonadlar palpe edilemez
Testosteron ve MİS düzeyi ölçülemez (Çok düşük)
Gonad disgenezini gösterir.
SRY(YP) , SOX9(17q) , DSS (Xp DSS) genlerin de mutasyon vardır.
B– Mikst Gonadal Disgenezis
Asimetri ile karakterize olurlar. Bir tarafta streak gonad, diğer tarafta disgenetik testis vardır.
Müller yapıları vardır
Klitoris hipertrofiktir.
Karyotip :
% 60 45 XO / 46 XY
% 40 46 XY
Testisler disgenetik lduğu için , testosteron ve MİS (?)
Gonadoblastom riski vardır. Gonadektomi ve feminizan genitoplasti yapılmalıdır.
PCR ile SRY , SOX 9 ve DSS genleri analiz edilmelidir.
C – Gerçek Hermafroditler
Bu hastalarda da asimetri vardır. Bir tarafta testis, diğer tarafta ovotestis söz konusudur. Başka gonadal kombinasyonlarda olabilir. Testis olmayan tarafta mülleryan yapılar vardır. Uterus orta hattadır. Klitoris hipertrofiktir. % 90 olguda karyotip 46 XX dir. Testosteron ve MİS düşüktür. SRY, SOX9, DSS genleri incelenmelidir.